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抗生素的神经精神副作用
发布时间:2017/1/15    来源:网络
    理论上,所有可穿透血脑屏障的药物均可能导致精神状态改变。针对抗生素诱发精神状态改变这一课题,美国纽约州阿尔巴尼医学中心Adrienne M. Rouiller和Ben M. Lomaestro博士在回顾相关证据后进行了探讨。原文于1月5日发表于Medscape。以下为主要内容:

    流行病学 

    一旦患者发生精神状态改变,任何情况下均应回顾现有药物,判断是否存在药源性可能。其中,抗生素对精神状态的影响常常被忽视;事实上,此类药物可引发一系列的神经精神症状,包括镇静、睡眠紊乱、意识混乱、谵妄、惊厥、心境改变、精神病发作及幻觉等。

    精神状态改变的类型及风险因具体药物而异,高危因素包括使用高剂量、患者现患中枢神经系统(CNS)疾病、高龄、肾功能异常等。氟喹诺酮类、头孢菌素类及大环内酯类抗生素诱发精神状态改变的风险可能最高;除一些个案报告外,数据显示使用头孢吡肟的重症监护室(ICU)患者中,有15%出现了此类现象;在使用高剂量克拉霉素的老年患者中,这一比例超过50%。

    鉴于抗生素的使用频率很高,临床医师应警惕抗生素诱发精神状态改变的风险,并与患者及其家人沟通;有效的识别及管理有助于减少共病,改善整体转归。

    机制及病理生理学

    抗生素导致精神状态改变的确切机制仍不明确,包括针对中枢神经系统的直接/间接影响。首先,抗生素可通过改变神经递质传导直接影响神经递质系统,例如氟喹诺酮类、头孢菌素类及青霉素类抗生素可拮抗GABA能,进而造成中枢神经效应。

    精神状态改变也可能继发于抗生素的其他副作用。例如有报告称,老年患者或免疫功能缺陷患者使用复方新诺明时可发生无菌性脑膜炎,进而间接诱发精神状态改变。

    另外,抗生素还可与联用药物发生相互作用,进而产生中枢神经效应。例如,利奈唑胺与5-HT能药物联用时可能诱发5-HT综合征;抗生素也可抑制细胞色素P450酶,进而导致其他具有中枢神经效应药物的蓄积。
▲ 氟喹诺酮类

    2016年5月,美国食品及药物管理局(FDA)发布安全警报,建议如有其他药物可供选择,则应避免使用氟喹诺酮类药物治疗常见感染;主要原因在于此类药物潜在的副作用,包括中枢神经系统毒性。FDA建议,用药患者应监测意识混乱及幻觉的体征和症状。

▲ β-内酰胺类

    由于侧链不同,β-内酰胺类抗生素引发精神状态改变的风险也存在差异:侧链碱性越强,药物与GABA受体的亲和力越强,发生神经毒性反应的风险越高。这也可以解释美罗培南的神经毒性为何轻于亚胺培南。

    针对神经毒性风险较高的个体,如惊厥障碍患者,神经毒性的差异有助于指导治疗决策。例如,美罗培南和头孢他啶的神经毒性弱于亚胺培南和头孢吡肟。

▲ 头孢菌素类

     一项回顾性研究中,研究者评估了2009-2011年间于ICU内静脉使用头孢吡肟的100名患者发生神经精神副作用的情况。结果显示,15%的患者出现了头孢吡肟相关的神经毒性;出现毒性的患者既往罹患慢性肾病的比例更高,且未根据肾功能情况进行适宜的剂量调整。尽管头孢吡肟的神经毒性较头孢曲松等其他头孢类药物更常见,但这些副作用往往识别不足,诊断也存在延迟。

▲ 甲硝唑

    甲硝唑和双硫仑联用时可引发精神病性发作,机制为两者共同抑制了乙醛脱氢酶。一项研究纳入了58名使用双硫仑戒酒的男性受试者;在同时使用甲硝唑的患者中,20%出现急性精神病发作/混乱状态。

    甲硝唑的神经毒性似乎与药物蓄积和暴露相关。考虑到重复使用该药的神经毒性风险,建议限制其疗程。

▲ 唑烷酮类(利奈唑胺) 

    利奈唑胺可抑制单胺氧化酶(MAO)A和B,与升高5-HT水平的药物联用时可能导致5-HT综合征及其他神经系统副作用。5-HT综合征的神经系统表现从震颤到精神状态改变、昏迷甚至死亡。有25%的感染科医生报告称,曾观察到利奈唑胺与SSRIs/SNRIs联用时发生5-HT综合征。

    2011年,FDA发布了一项针对利奈唑胺中枢神经系统副作用的警告,此后进一步升级,称“利奈唑胺通常不应用于使用5-HT能药物的患者”。然而在临床实践中,避免联用上述两类药物,或在未充分洗脱的情况下使用,在操作上存在难度。

▲ 唑类抗真菌药

   此类药物中,伏立康唑的神经毒性似乎最为显著。有报告称,当该药的血药浓度> 5.5 μg/mL时,20-33%的患者可能出现神经系统副作用。

     2016年,美国感染疾病协会发布的曲霉病治疗指南建议,为降低神经毒性,伏立康唑的血药浓度应控制在5-6 μg/mL以下。 

另:抗病毒药(奥司他韦)

    由于证据不足及存在冲突,以及流感本身即可出现精神症状,奥司他韦与精神状态改变的关系尚存在争议,发生率一般较低(5-12%),但在特殊基因型患者中可达到67%。

    儿童及青少年可能更容易出现此类副作用。美国的产品标签并未强调年龄,而在日本,奥司他韦禁用于这一年龄群体。一项伦敦研究显示,预防性使用奥司他韦的学龄儿童中,18%出现了神经精神副作用;然而,这些副作用的程度往往较轻,停药后即缓解。

FDA在一项回顾中指出,这些副作用的高发生率可能与以下因素有关:对流感相关脑病认识程度的提高;这一人群使用奥司他韦的机会更多;以及偶然“赶上”不良反应监测的重点时段。

预防及管理

    住院期间持续存在谵妄可延长住院时间、升高死亡率及增加医疗成本。抗生素相关神经精神副作用的预防主要包括:谨慎选用抗生素;适宜的个体化剂量及监测;合理限制用药时长。患者宣教、临床医师重视潜在副作用、监测相关体征及症状有助于早期识别。

    若怀疑患者的精神状态改变与抗生素有关,则应考虑减量,或选用另一种抗生素,或停用相关治疗。大部分情况下,在停用罪犯药物后,症状可在48小时内消失;对于部分严重案例,可考虑包括药物在内的支持性治疗。

信源:Antibiotics and Mental Status Changes. Medscape Pharmacists. January 05, 2017